Daha çok tarım ve hayvancılık sektöründe çalışanlar olmak üzere tarla, bağ, bahçe, orman vb gibi kene bulunma ihtimali olan açık alanlarda çalışan veya kısa süreli de olsa bulunan tüm çalışanlar için potansiyel risk teşkil eden bir hastalık olan Alfa-gal sendromu (AGS) nedir?

Alfa-gal sendromu (AGS), daha önce et ve et ürünlerine karşı allerjik bir duyarlılığı olmayan kişilerin kene ısırmasından sonra et ve et ürünlerini tükettiklerinde gelişen allerjik reaksiyonlara denir. Bu nedenle AGS, kırmızı et alerjisi veya kene ısırığı et alerjisi olarak da bilinir.

Kene, ısırdığı kişiye alfa-gal olarak da adlandırılan bir tür şeker molekülü (galaktoz-alfa-1,3-galaktoz) zerk eder ve bu da antikor oluşumuna yol açar.

Erken tip Alfa-gal sendromunda (AGS); Kene ısırması sonrası bir zamanda setuksimabın ilk infüzyonunda dakikalar içinde kaşıntı, deride kızarıklık, dudakta şişme ile başlayan ölümcül olabilen sistemik aşırı duyarlılık reaksiyonudur.

BİLGİ: Setuksimab, metastatik kolorektal kanser ve baş-boyun kanserinin tedavisinde kullanılan epidermal büyüme faktörü reseptör inhibitörü ilaçtır. Setuksimab intravenöz infüzyonla verilen kimerik bir monoklonal antikordur.

Geç tip Alfa-gal sendromunda (AGS);Kene ısırması sonrasında (15 – 30 gün sonrasında) et ve et ürünü tükettiğinde 2 – 5 saat sonra kurdeşen; dudaklarda, dilde, boğazda veya göz kapaklarında şişme; öksürük; nefes almada zorluk; hırıltılı solunum; mide ekşimesi; bulantı veya kusma; karın ağrısı; ishal veya kan basıncında azalma yer alabilir.

Alfa-gal sendromu (AGS), ciddi, potansiyel olarak yaşamı tehdit eden bir alerjik rahatsızlıktır.

Bu hastalık, çoğu memeli hayvanın etinde bulunan alfa gal (galaktoz-α−1,3-galaktoz oligosakkaridi) isimli molekülden adını almıştır.

BİLGİ: Amerika Birleşik Devletleri’nde bildirilen AGS vakalarının çoğu Güney, Doğu ve Orta eyaletlerde meydana gelir. Bunlar, en çok yalnız yıldız kenesinin (Amblyomma americanum) bulunduğu alanlardır. Avustralya’da (felç kenesi olarak bilinir) Ixodes holocylus ve Avrupa’da Ixodes ricinus türü keneler AGS ile ilişkilendirilmiştir.

Ülkemizde: Hastalık taşıyan keneler hem yumuşak (Argasidea- örn; Ornithodorus) hem de sert kene (Ixodidae- örn; Ixodes, Hyalomma, Dermacantor) cinsinden olabilmektedir. Bu keneler ile sadece protozoa değil (Babesiosis), ayrıca riketsiya (Erlichiosis, Kene ilişkili tifüs, Akdeniz benekli ateşi), non-riketsiyal bakteriler (Lyme Hastalığı, Kene ilişkili tekrarlayan ateş, Tularemi, Bartonellozis) ve virüsler de (Kırım Kongo Kanamalı Ateşi, Kene ilişkili ensefalit) taşınmakta ve insanlarda hastalığa neden olmaktadırlar.

Nasıl Tanı Konur?

İşyeri hekimi Alfa-gal sendromunu (AGS) teşhis edebilmesi için;

  • Çalışanların Sağlık Kayıtları Takibi; İş saatlerinde veya sosyal saatlerinde sağlıkları ile ilgili başlarına gelen her ayrıntıyı işyeri hekimlerine bildirmesi sağlanır ve sağlık kayıtlarına işlenmesi bu ve benzeri hastalıkların tanısını kolaylaştırır.
  • Ayrıntılı hasta geçmişi (Anammnez): Çalışanın yaptığı işe göre kene ısırığına maruz kalma ihtimalini değerlendirip özellikle sorgulamalıdır.
  • Fiziksel muayene: Genel muayenenin yanı sıra çalışanın şikayetlerine göre işyeri hekimi gerek gördüğü şekilde ayrıntılı muayeneye geçmelidir.

İşyeri Hekiminin sevk ettiği hastane şartlarında yapılacaklar;

  • Tahlil ve Tetkikler: Çalışanın başvurusu sırasındaki sağlık durumuna (şikayetlerine) yönelik hekimin gerekli göreceği tetkikler yapılır.
  • Antikor Testi: İşyeri hekiminin sevk ettiği sağlık kuruluşundaki hekim tarafından istenmesi halinde Alpha gal spesifik IgE tayini yapılır.
  • Deri testi: Setuksimab ile yapılan deri delme testi, İntradermal test yapılır.

Alfa-gal sendromunu (AGS) İle Nasıl Yaşanır?

Alfa-gal sendromu (AGS), tanısı kesinleşmiş olan çalışanlar öncelikle düzenli olarak alerji uzmanı bir hekim kontrolünde olmalıdır. İşyeri hekimi ile daha sık görüşme ve iletişim imkanı olacaktır. Sağlık durumundaki her türlü değişikliği işyeri hekimi ile paylaşmalı ve kayıt altına alınmasını sağlamalıdır.

Kan inceltici (heparin), yılan panzehiri ve bazı kanser ilaçları (cetuximab gibi) gibi bazı ilaçlar ve memeli bazlı organ replasmanları (kalp kapakçıkları gibi) alfa-gal sendromlu hastalarda alerjik reaksiyonlara sebep olabileceği için bunlardan kaçınılmalıdır.

Alfa-gal sendromu (AGS) olan çalışanlar hem işyerinde hem özel hayatlarında beslenmeleri konusunda çok titiz olmalıdırlar. Aşağıda verilmiş olan alfa – gal içeren gıda ve diğer bileşenleri beslenmelerinden çıkarmalıdırlar.

Alfa-gal İçerebilecek Besinler

Yüksek miktarda alfa-gal bulunabilir:

  • Sığır eti, domuz eti, kuzu eti, geyik eti, tavşan veya memelilerden elde edilen diğer etler
  • Karaciğer, böbrek, bağırsak veya dana eti gibi memeli organ etleri
  • Kayalık dağ veya çayır istiridyeleri

Süt ve süt ürünleri içeren gıda ürünleri de alfa-gal içerebilir. Ancak Alfa – Gal Sendrom’lu birçok hasta süt ürünlerini tolere edebilir.

İnek sütü, önemli bir gıda alerjeni olarak sınıflandırılan tek alfa-gal içeren bileşendir.

Alfa – Gal Sendrom’lu bazı kişiler ayrıca aşağıda verilen gıdalarda bulunan alfa-gal’e karşı da hassas olabilir :

  • Sığır veya domuz etinden yapılan jelatin
  • Domuz yağı, don yağı veya iç yağı gibi memeli yağıyla yapılan veya pişirilen ürünler
  • Et suyu, bulyon, et suyu ve sos

Not: Alfa – Gal Sendrom’lu hastaların hepsinde alfa-gal içeren her ürüne karşı reaksiyon görülmez.

Alfa-gal İçermeyen Besinler

  • Tavuk, hindi, ördek veya bıldırcın gibi kümes hayvanları
  • Balık ve karides gibi deniz ürünleri
  • Yumurtalar
  • Meyve ve sebzeler

Alfa-gal İçeren Gıda Dışı Ürünler

Bazı ilaçlar ve aşılar az miktarda alfa-gal içeren katkı maddeleri, dengeleyiciler veya kaplamalar içerebilir. Ancak Alfa – Gal Sendrom’lu hastaların hepsi bu bileşenlere tepki göstermez.

Alfa-gal içerebilen maddeler şunları içerir, ancak bunlarla sınırlı değildir:

  • Jelatin
  • Gliserin
  • Magnezyum stearat
  • Sığır özütü

Domuz veya ineklerden elde edilen kalp kapakçıkları, monoklonal antikorlar, heparin ve bazı antivenomlar gibi hayvansal kaynaklı tıbbi ürünler alfa-gal içerebilir.

Herhangi bir şiddetli alerjide olduğunda, Alfa – Gal Sendrom’lu hastaları, belirli aşılar ve ilaçlardan kaynaklanan bireysel risk ve faydalar hakkında karar almak için işyeri hekimleri ile birlikte çalışmalıdır.

Alfa-gal Sendromu – Allerjisi Tedavisi

Alfa-gal sendromunun spesifik bir tedavisi henüz yok.

Çalışanların yalnızken acil allerjik süreçlerinde kullanmaları için adrenalin oto enjektörü reçete edilebilir ve kullanımı öğretilebilir.

Acil durumlarda bilinç kaybı da olabileceği düşünülerek çalışanların acil durum künyeleri taşımaları sağlanabilir.

Çalışanların sağlık kayıtlarının düzenli tutulması ve acil başvuru anında ilgili sağlık kuruluşundaki hekimlerin ulaşabilmesi sağlanması da önemlidir.

Hafif alfa-gal alerjik semptomlar genellikle bir antihistaminik ilaçla tedavi edilir.

Daha şiddetli reaksiyonlar kas içi adrenalin enjeksiyonu ile tedavi edilir ve acil serviste ek tedaviler gerektirebilir.

Sonuç olarak gelişen allerjik bir reaksiyon olduğu için acil şartlarda diğer allerjik reaksiyonlarda olduğu gibi çalışanın anlık şikayetleri ve sağlık durumuna göre tedavi edilir.

EK KAYNAK – https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2812935

Kişisel Yorumum

Bu hastalıkta temel tıbbi bilgilerimizle çelişen hususlar var;

İlk olarak, IgE’ nin aracı olduğu diğer alerjik tepkiler, antijenle karşılaştıktan sonra dakikalar içinde gelişirken Alfa-gal sendromunda belirtiler et yendikten 4-6 saat sonra ortaya çıkmaktadır.

Diğer önemli durum da antijenin protein değil bir karbonhidrat olması ve duyarlılığın kene ısırığı ile oluşması da bir tuhaf iştir.

Dr Mustafa KEBAT

Tetkik OSGB İş Sağlığı ve Eğitim Koordinatörü

Sınırlı Sorumluluk Beyanı:
Web sitemizin içeriği, ziyaretçiyi bilgilendirmeye yönelik hazırlanmıştır. Sitede yer alan bilgiler, hiçbir zaman bir hekim tedavisinin ya da konsültasyonunun yerini alamaz. Bu kaynaktan yola çıkarak, ilaç tedavisine başlanması ya da mevcut tedavinin değiştirilmesi kesinlikte tavsiye edilmez. Web sitemizin içeriği, asla kişisel teşhis ya da tedavi yönteminin seçimi için değerlendirilmemelidir. Sitede kanun içeriğine aykırı ilan ve reklam yapma kastı bulunmamaktadır.

.

…………………………………………………………………………………………………………………………………………………

İleri Düzey Tıbbi Bilgi Okumak İsteyenler İçin

Dikkat – Aşağıda yer alan bilgiler

Esra Yücel1(İD), Zeynep Tamay1(İD)

İstanbul Üniversitesi İstanbul Tıp Fakültesi, Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı, Çocuk İmmünolojisi ve Allerji Bilim Dalı, İstanbul, Türkiye http://chrome-extension://efaidnbmnnnibpcajpcglclefindmkaj/https://www.tr.cocukenfeksiyondergisi.org/upload/documents/2020-01/2020-14-1-001-004.pdf

”Kene Isırığı ile İlişkili Yeni Bir Hastalık: Alpha-Gal Allerjisi” Makalesinden alıntılanmıştır.

Anti-gal antikoru, spesifik olarak Gal(alfa)1-3Gal(beta)1-4GlcNAc-R molekülü (kısaca “alfa-galaktosil epitopu”) ile etkileşir.

Yapılan çalışmalar, kene ısırığı sonrası vücuda kan yoluyla giren alfa-gal şekerinin, anti-gal isimli bir antikorun üretimini tetiklemesi sonucu alerjik reaksiyonun geliştiğini göstermektedir.

Alfa-gal oligosakkaridine karşı üretilen IgM, IgG ve IgE antikorları farklı reaksiyonlara neden olur. Alfa-gal sendromu reaksiyonlarını IgE oluşturur. Kenenin ısırığında alınan Th2-tetikleyici reaksiyonu IgE reaksiyonunu değiştirdiği ve Alfa-Gal Sendromu’nu neden olduğu düşünümektedir.

Alfa-gal sendromu oluşumu sadece memeli eti tüketmek ile olmaz, kene tarafından ısırılma şarttır.

Sonrasındaki reaksiyon IgM antikorunun, bir diğer memeli hayvandan gelen eti “yabancı madde” olarak algılayıp reddetme reaksiyonudur. Bu sebeple sorun sadece sadece alerjik reaksiyon değildir. Hayvandan insana doku, organ nakillerinde de (ksenotransplantasyon) zorluk çıkarır.

ALPHA GAL-ALLERJİSİNDE KLİNİK BULGULAR ve TANI

Alpha-Gal allerjisi iki ayrı klinik bulguya yol açmaktadır.

Bunlardan birincisi setuksimabın ilk infüzyonunda dakikalar içinde görülen fatal olabilecek erken tipte IgE aracılı sistemik aşırı duyarlılık reaksiyonudur.

Diğeri ise kırmızı et tüketimini takip eden 2-5 saat içinde başlayan, daha çok bulantı gibi gastrointestinal semptomlar, özellikle palmar bölgede ya da yaygın kaşıntı, ürtiker ve anafilaksi şeklinde ortaya çıkan geç tipte IgE aracılı sistemik reaksiyonlardır.

Hastaların çoğunda belirtilerin ortaya çıkışından yaklaşık 15 gün-1 ay öncesinde kene ısırığı öyküsü mevcuttur. Egzersiz gibi bazı kofaktörler, tüketilen etin pişirme şekli, tüketilen miktar, böbrek, dalak gibi sakatat ürünlerinin tüketilmesi de semptomların ortaya çıkış zamanını etkileyebilmektedir.

Bu hastalarda genellikle tüm kırmızı etler ile belirti olması beklenmekte olup, tavuk ve balık gibi diğer etler ile reaksiyon gelişmemektedir.

Bazı hastalarda tüketilen etin hayvanın hangi kısmına ait olduğuna bağlı olarak antijen miktarının daha fazla ya da az olması ile ilişkili sadece kaşıntı ve ürtiker gibi hafif semptomlar da olabilmektedir.

Kırmızı etin sindirimi, Alpha gal’in sistemik dolaşımda şilomikronlar ve VLDL ile taşınması için bir süre geçmesinin gerekmesi ve önceden kene ısırığı ile duyarlılık gelişmiş bireylerde VLDL üzerinde taşınan Alpha gal’in mast hücrelerini aktive ederek IgE aracılı geç reaksiyonu başlatması kırmızı et tüketimi sonrası neden geç reaksiyon geliştiğini açıklamaktadır.

Tanı için koyun, dana, domuz eti gibi kırmızı etlerin kendisi ya da ticari ekstratları ile yapılan deri delme testlerinde ya negatiflik saptanmakta ya da küçük (2-4 mm) kabarıklık gözlenmektedir.

Bu alerjenlere karşı bakılan spesifik IgE değerleri de çoğunlukla negatiftir ve tanısal değildir.

Tanı için setuksimab ile yapılan deri delme testi, intradermal test ve kandan Alpha gal spesifik IgE tayini daha spesifik testlerdir.

Yapılan bir çalışmada Alpha gal Spesifik IgE’nin 5.5 kU/L üzerinde saptanması Alpha gal allerjisini %95’in üzerinde bir oranda öngörmektedir.

Alpha gal allerjisini doğrulamak için yapılacak kırmızı et ile besin yükleme testi için standart bir protokol olmamakla birlikte özellikle geç reaksiyon beklendiğinden hastanın uzun süreli gözlenmesi önerilmektedir.

Aşılar

Özellikle Alpha gal allerjisi olan kişilerde sığır jelatini içeren aşılar ile aşılama sonrası reaksiyon bildirilmiştir. Bu reaksiyonların çoğu hidrolize jelatin içeren Varicella Zoster aşısı (Zostavax) sonrası olmuştur.

Prostetik Kalp Kapakları

Sığır ya da domuz kaynaklı biyoprostetik kapak implantasyonu sonrası akut allerjik reaksiyon ile komplike olan olgular bildirildiği gibi erken dönemde kapak yetersizliği ve kapak deformasyonu gelişen Alpha gal allerjisi olan olgular da bildirilmiştir. Bu nedenle Alpha gal içermeyen biyoprostetik kapak geliştirmek için çalışmalar yapılmaktadır.

İdiyopatik Anafilaksi

Yapılan bir çalışmada idiyopatik anafilaksili olguların %9’unda Alpha gal allerjisi saptanmıştır. Kırmızı et tüketimi sonrası semptomların geç başlaması ve hastanın gelişen semptomlarını bununla ilişkilendirmemesi, kene ısırığı öyküsünün sorgulanmaması ya da hastanın bu ayrıntıyı hatırlamaması bu hastaların idyopatik anafilaksi olarak değerlendirilmelerinin en önemli sebeplerindendir. Bu nedenle idiyopatik anafilaksi ayrıcı tanısında Alpha Gal allerjisi de mutlaka düşünülmelidir.

TARİHÇE

Alpha gal allerjisinin tanımlanması bazı epidemiyolojik gözlemlerin sayesinde gerçekleşmiştir.

İlk kez 2004 yılında metastatik kolorektal kanser tedavisinde kullanılmak üzere geliştirilmiş Epidermal Büyüme Faktörü Reseptörü (EGFR)’ne karşı monoklonal antikor olan Cetuximab araştırmaları sırasında ilacın ilk infüzyonundan dakikalar sonra gelişen anafilaksi vakalarının özellikle Amerika Birleşik Devletleri (ABD)’nin güneydoğu eyaletlerinde sık olduğu gözlendi.

Bunun üzerine yapılan araştırmalarda bu vakalarda ilaç infüzyonu öncesinde de ilaca karşı spesifik IgE antikorlarının mevcut olduğu gösterildi ve ileriki yıllarda Cetuximab’ın glikolizasyon mekanizması, ilacın α1,3-galaktozil rezidüleri içerdiği ve Cetuximab’a karşı oluşan bu spesifik IgE’nin aslında Cetuximab’ın ağır zincirindeki Fab bölgesindeki α1,3 galaktoz oligosakkarit rezidülerine karşı geliştiği keşfedildi.

Aynı tarihlerde ABD’nin yine güneydoğu eyaletlerinde özellikle açık hava etkinliği yapan kişilerde tekrarlayan yaygın ürtiker, anjiyoödem ve anafilaksi görüldüğü ve bu kişilerin ortak özellik olarak reaksiyonlardan 3-5 saat öncesinde kırmızı et tükettikleri gözlendi.

Bu hastaların ilginç olarak hem ticari alerjen ekstratları, hem de pişmiş ve çiğ dana, koyun ve domuz eti ile yapılan deri delme testleri ile aynı zamanda spesifik IgE düzeyleri negatif saptamıştı.

Karl Landsteiner 1936’da insanlarda non-primat hayvanların kan grubu antijenlerinde bulunan ‘B-Like’ oligosakkaritlere karşı antikor olduğunu göstermişti.

Bu antijenin Alpha gal ile eş yapıda olduğunun bulunması ve Alpha gal’in non-primat memelilerin et ve dokularında bulunduğunun gösterilmesi, bu nedeni açıklanamayan aşırı duyarlılık reaksiyonlarının tanımlanması için gerekli ipuçlarından en önemlisini sağlamış oldu.

Yukarıda bahsedilen iki farklı klinik bulgunun benzer coğrafik bölgede gerçekleşmesi nedeniyle araştırıcılar bu hastaların serumlarında Alpha gal duyarlılığını incelediler. Hastaların Alpha gal spesifik IgE değerlerinin anlamlı olarak yüksek olduğunu ve aynı zamanda kırmızı ette bulunan 7 tip Alpha gal spesifik epitoptan 4’ünün pişirilme ile kaybolmadığını gösterdiler.

İlk kez 2009’da Avustralya’dan yayınlanan bir makalede kırmızı et allerjisi ile kene ısırığının ilişkili olabileceği bildirildi.

Bunun üzerine araştırmacılar ABD’de özellikle Rocky Dağları Benekli Ateşi’nin en sık görüldüğü bölgedeki Amblyomma americanum (Lone Star Tick) kenesinin dağılım bölgesi ile kırmızı et ve Cetuximab’a karşı reaksiyonların görüldüğü bölgelerin de aynı olduğunu gözlemlediler. Bu cins keneler ile ısırılan kişilerde Alpha gal spesifik IgE artışının saptanması kene ısırığı ile kırmızı et allerjisi ilişkisini ortaya koydu.

ABD’dekinden farklı cins keneler ile; Avustralya’dan Ixodes holocyclus, Avrupa’dan Ixodes ricinus, Panama’dan Ambylomma cajennense kenelerinin ısırması sonrası gelişen kırmızı et allerjisi olan olgular bildirildi.

Yapılan bir çalışmada Ixodes ricinus cinsi kenenin gastrointestinal sisteminden Apha gal alerjeni izole edildi.

ABD’de Lyme hastalığının başlıca vektörü olan Ixodes scapularis kenelerinin Alpha gal’e karşı spesifik IgE oluşturmadığı gösterildi.

Ülkemizden de Alpha gal allerjisi olan vakalar bildirildi.

Bu vakaların özellikle Ixodes ricinus’un baskın kene türü olduğu Orta Karadeniz bölgesi illerinden Ordu ve Giresun’da kene ile sokulma öyküsü mevcuttu.

Yakın zamanda yapılan bir çalışmada ‘Apha gal knock out’ fare modelinde kene tükürüğünün subkutan uygulanmasının Alpha gal spesifik IgE oluşumu için yeterli antijenik uyarıyı sağladığı gösterildi ve bu sayede Alpha gal allerjisinde duyarlılığın gelişmesi için kene ısırığının en önemli yol olduğu kanıtlanmış oldu.

Son yıllarda kene dışı parazitlerin (örn. helmintler) yol açtığı Alpha gal duyarlılığının immünomodülatuar etkisi olduğu ve regülatuar T (T reg) hücre artışı ile allerjik yanıtın azalmasını sağladığı gösterilerek bu durumun ‘hijyen hipotezi’ ile örtüşebileceği ifade edildi.

İnsan kan grubu antijenleri ile Alpha gal’in benzer homolog yapısı olması nedeniyle yapılan bir çalışmada Alpha gal allerjisinin özellikle Anti B antikoru mevcut olan O ve A kan grubu kişilerde daha sık görüldüğü bildirildi.