Anti-kanser

Fisetin (3,3′,4′,7-tetrahidroksiflavon), çeşitli meyve ve sebzelerde (örneğin çilek, elma, üzüm, soğan, salatalık) doğal olarak bulunan bir flavonol tipi flavonoiddir.

Kimyasal yapısı, flavone omurgasında dört hidroksil grubu (-OH) taşımasıyla karakterizedir; bu gruplar, güçlü antioksidan aktivitesini sağlar.

Fisetin, polifenolik bileşikler sınıfına girer ve antioksidan, anti-inflamatuar, anti-kanser, nöroprotektif, anti-diyabetik, anti-obesite ve senolitik (senescent hücreleri selektif olarak elimine eden) etkileriyle bilinir.

Bu derleme, fisetinin farmakokinetiği, moleküler mekanizmaları, terapötik uygulamaları, klinik denemeleri ve güvenlik profili güncel pre klinik ve klinik çalışmalara dayanmaktadır.

Farmakokinetik Özellikler

Fisetinin oral biyoyararlanımı düşüktür; İnsanlarda plazma konsantrasyonu, 100-500 mg dozlarda 1-10 µM aralığındadır.

Emilim, bağırsak mukozasında glukuronidasyon ve sülfasyon yoluyla hızlı metabolizmaya uğrar, bu da ana metabolitleri (fisetin-3-glukuronid ve fisetin-4′-sülfat) üretir.

Dağılımı, lipofilik yapısı sayesinde beyin-kan bariyerini geçerek nöroprotektif etkiler gösterir.

Eliminasyon yarı ömrü yaklaşık 3-4 saattir, böbrek ve safra yoluyla atılır.

Biyoyararlanımı artırmak için lipozomal, nanosferik veya mikrokapsülasyon formülasyonları geliştirilmektedir; örneğin lipozomal fisetin, plazma seviyelerini 5-10 kat artırabilir.

Preklinik çalışmalarda, farelerde intraperitoneal enjeksiyonla maksimum plazma konsantrasyonu (Cmax) 20-50 µM’ye ulaşırken, oral yolda bu değer 5-10 µM’dir. Farmakokinetik modellemelerde, P-glikoprotein (P-gp) ve CYP3A4 enzimleri tarafından modüle edildiği gösterilmiştir.

Moleküler Eyleme Mekanizmaları

Fisetin, çok hedefli bir ajan olarak davranır ve çeşitli sinyal yollarını modüle eder.

Ana mekanizmaları şöyle özetlenebilir:

1. Antioksidan Etkiler: Doğrudan radikal süpürücü aktivite gösterir; flavone yapısındaki hidroksil grupları, süperoksit (O2•−), hidroksil (•OH) ve peroksinitrit (ONOO−) gibi reaktif oksijen türlerini (ROS) nötralize eder. Dolaylı olarak, Nrf2/ARE yolunu aktive ederek antioksidan enzimleri (SOD, katalaz, GPx, HO-1) indükler. Örneğin, in vitro çalışmalarda, fisetin Nrf2 translokasyonunu artırarak GSH seviyelerini %50-100 yükseltir. Mitokondriyal ROS üretimini inhibe eder ve mitokondriyal membran potansiyelini (ΔΨm) korur.
2. Anti-inflamatuar Etkiler: NF-κB ve MAPK (ERK, JNK, p38) yollarını inhibe eder, böylece pro-inflamatuar sitokinlerin (TNF-α, IL-6, IL-1β) ekspresyonunu baskılar. Cholinergic anti-inflamatuar yolak üzerinden asetilkolin salınımını artırır. In vivo modellerde, fisetin LPS-indüklenmiş inflamasyonda NO üretimini %40-60 azaltır.
3. Apoptotik ve Anti-kanser Etkiler: p53 yolunu aktive eder, MDM2’yi inhibe eder ve Bcl-2/Bax oranını değiştirerek intrinsik apoptosis’i tetikler. Cytochrome c ve Smac/DIABLO salınımını artırır. mTOR, Wnt/β-catenin ve PI3K/Akt yollarını inhibe ederek hücre proliferasyonunu durdurur. Kanser hücrelerinde (kolon, prostat, pankreas, akciğer) G2/M faz arresti yapar ve anjiyogenezi (VEGF inhibisyonu) baskılar.
4. Nöroprotektif Etkiler: BDNF ekspresyonunu artırır, Ras-ERK kaskadını aktive ederek nörit outgrowth’ı teşvik eder. Aβ plaklarını azaltır (AD’de), α-sinüklein agregasyonunu inhibe eder (PD’de). Oksidatif stresle indüklenmiş nöronal ölümü (glutamat toksisitesi, hipoglisemi) önler; HT-22 hücrelerinde GSH tükenmesini tersine çevirir.
5. Senolitik Etkiler: Senescent hücrelerde Bcl-2 ve Bcl-xL’yi inhibe ederek apoptosis’i indükler. SASP (senescence-associated secretory phenotype) faktörlerini (IL-6, MMP’ler) azaltır. Yaşlanma modellerinde (SAMP8 fareleri), senescent hücre yükünü %20-50 düşürür.
6. Diğer Mekanizmalar: AMPK ve SIRT1’i aktive ederek metabolik adaptasyonu sağlar; GSK-3β’yi inhibe ederek miyokardiyal IR yaralanmasını önler. JAK-STAT ve PKC yollarını modüle eder.

Terapötik Uygulamalar ve Preklinik Kanıtlar

• Kanser: Kolorektal kanserde apoptosis’i indükler; in vitro çalışmalarda HCT116 hücrelerinde IC50 değeri 50-100 µM’dir. TRAIL-indüklenmiş apoptosis’i güçlendirir. Prostat kanserinde (PC-3 hücreleri) tümör büyümesini %60 inhibe eder.
• Nörodejeneratif Hastalıklar: AD modellerinde (Aβ-enjekte fareler) bilişsel fonksiyonu iyileştirir, GFAP ve kaspaz-3 seviyelerini düşürür. PD’de MPTP-indüklenmiş modellerde dopaminerjik nöronları korur. HD ve ALS’de agregasyon inhibisyonu gösterir.
• Kardiyovasküler ve Miyokardiyal Koruma: IR yaralanmasında mitokondriyal fonksiyonu korur, oksidatif stresi azaltır, GSK-3β’yi inhibe eder. Aterosklerozda lipid profilini iyileştirir.
• Diyabet ve Obezite: İnsülin duyarlılığını artırır, glukoz metabolizmasını düzenler; diyabetik farelerde hiperglisemiyi %30-50 azaltır.
• Anti-nosisepsiyon ve Anti-inflamatuar: Kapsaisin-indüklenmiş ağrı modellerinde flinching ve biting davranışlarını azaltır.
• Yaşlanma ve Senoterapi: Yaşlı farelerde vasküler fonksiyonu iyileştirir, mitokondriyal oksidatif stresi azaltır.

Klinik Çalışmalar

Fisetin, FDA tarafından GRAS (generally recognized as safe) statüsündedir. Devam eden faz II denemeler:

NCT06133634: Yaşlılarda vasküler endotel fonksiyonunu iyileştirmek için intermittant fisetin (mitokondriyal OS ve senolitik etkiler yoluyla).

NCT05595499: Meme kanseri sonrası (evre I-III) postmenopausal kadınlarda fiziksel fonksiyonu iyileştirmek için senolitik etki.Diğer denemeler romatoid artrit (1 dk/gün stimülasyonla TNF-α baskılanması) ve IFALD (intestinal failure-associated liver disease) için devam ediyor. Klinik dozlarda (20-100 mg/kg) etkinlik gözlenmiş, ancak uzun vadeli veriler sınırlı.

Güvenlik Profili ve Gelecek Yönler

Preklinik toksisite çalışmaları, LD50 >2000 mg/kg (farelerde) gösterir; hepatotoksisite veya genotoksisite yok. Yan etkiler nadirdir (hafif GI rahatsızlığı). Ancak yüksek dozlarda CYP inhibisyonu nedeniyle ilaç etkileşimleri mümkün.

Gelecekte, biyoyararlanımı artıran formülasyonlar (lipozomal) ve kombinasyon terapileri (örneğin kimyoterapiyle) odaklanılacak. Faz III denemeler, nörodejeneratif hastalıklar ve kanser için planlanıyor.

Fisetin, multitarget mekanizmalarıyla umut verici bir ajan olup, daha fazla klinik validasyon gerektirir.

⭐️⭐️⭐️⭐️⭐️⭐️⭐️⭐️

Doğal Yaşayın

Doğal Beslenin

Aklınıza Mukayet Olun

⭐️⭐️⭐️⭐️⭐️⭐️⭐️⭐️

⭐️⭐️⭐️⭐️⭐️⭐️⭐️⭐️⭐️

Bilimsel Yazı Sevenler Devam Edebilirler

⭐️⭐️Fisetin: Oksidatif stres, iltihaplanma, yaşlanma ve kanser arasında köprü kuran çok yönlü bir flavonol. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41538057/

⭐️⭐️Çok fonksiyonlu biyoaktif bir flavonoid olarak fisetin: Farmakolojisi, etki mekanizması, güvenlik profili, klinik çalışmaları ve tedavideki gelecekteki yönlerine dair kapsamlı bir inceleme.https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S2212429225017973

⭐️⭐️Nörodejeneratif hastalıklarda doğal bir flavonoid olan fisetinin nöroprotektif etkileri: Oksidatif stresin rolüne odaklanma https://www.frontiersin.org/journals/pharmacology/articles/10.3389/fphar.2022.1015835/full

⭐️⭐️ Miyokardiyal iskemi-reperfüzyon hasarının tedavisinde fisetinin potansiyelindeki son gelişmeler – Sistematik bir inceleme https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35533608/

⭐️⭐️Fisetin, Yaşlılarda Damar Fonksiyonunu İyileştirmek İçin Kullanılabilir https://clinicaltrials.gov/study/NCT06133634

⭐️⭐️⭐️⭐️⭐️⭐️⭐️⭐️⭐️

⭐️⭐️